Vanligt akne läkemedel kan förhindra artär härdning
Avlagring av kalcium, eller förkalkning, hjälper till att härda vävnader i kroppen. Vävnadshärdning är avgörande för hälsosam benutveckling, men det kan orsaka hälsoproblem när det förekommer i artärerna.
Stela eller hårda artärer hindrar flödet av närande blod till vävnader och organ. Detta kan öka risken för hjärt-kärlsjukdomar, såsom högt blodtryck, hjärtinfarkt och stroke. Det kan också öka risken för demens och andra åldersrelaterade sjukdomar.
Nu har forskare vid University of Cambridge och King's College London, båda i Storbritannien, upptäckt de kemiska förändringarna som får artärerna att härda.
En ny Cellrapporter artikeln ger en fullständig redogörelse för resultaten.
Studien är inriktad på en molekyl som heter PAR, som är en förkortning för poly (ADP-ribos). Forskarna upptäckte att PAR kunde bilda ”täta flytande droppar med kalciumjoner”, som sedan kristalliserar när de kombineras med de elastiska vävnaderna i artärväggarna.
Innan upptäckten trodde forskare att PAR bara hade en roll i DNA-reparation. De nya resultaten avslöjar att det också främjar förkalkning i artärerna.
Forskarna fann också att den antibiotiska minocyklinen kan förhindra artärhärdning genom att blockera PAR-utlöst förkalkning.
Behandlingen, som de testade i cellkulturer och råttor, verkar inte påverka ben.
Minocycline är ett befintligt läkemedel med många användningsområden. Läkare ordinerar det vanligtvis för att behandla akne.
Förkalkning och artärhärdning
"Arterihärdning händer för alla när de åldras", säger Melinda J. Duer, som är professor vid Institutionen för kemi vid Cambridge University, "och påskyndas hos patienter i dialys, där även barn utvecklar förkalkade artärer."
"Men hittills har vi inte vet vad som styr denna process och därför hur vi ska behandla den", tillägger hon.
Duer ledde studien tillsammans med Catherine M. Shanahan, som är professor i cellsignalering vid King's College London. De har undersökt artärförkalkning i mer än 10 år.
British Heart Foundation (BHF) och Cycle Pharmaceuticals, ett företag i Cambridge, finansierar sin forskning.
I sitt studiepapper förklarar författarna att förkalkning som härdar artärer ofta förekommer på två platser i blodkärlet. En plats är intima, eller vävnaden som leder blodkärlets vägg. Förkalkning på denna plats sker som en del av ateroskleros.
Den andra platsen där artärhärdning uppträder finns i media eller vävnaden inuti blodkärlets vägg. Härdning av media sker vanligtvis under åldrande.
Shanahan förklarar att de för just den här studien ville ta reda på vad som utlöser förkalkningen, som har formen av kalciumfosfatkristaller.
De var särskilt intresserade av att ta reda på varför avsättningarna tycks koncentrera sig "kring kollagen och elastin, som utgör mycket av artärväggen."
I tidigare arbete hade teamen upptäckt att PAR, som utför DNA-reparation inuti celler, också kan fungera utanför cellerna som en drivkraft för produktion av benvävnad.
Det fyndet ledde dem till att undra om PAR också kunde ha en roll i förkalkning av andra vävnader.
När celler genomgår oxidativ stress och DNA-skada uttrycker de också två enzymer som producerar PAR - PARP1 och PARP2. Forskare har ofta sett att oxidativ stress och DNA-skada kan åtfölja förkalkning i ben och blodkärl.
Celler exporterar PAR under stress
För den nya studien använde forskarna ”ultrastrukturella metoder” för att se vad som händer på molekylär nivå när celler blir stressade.
De fann att när celler försvinner från oxidativ stress exporterar de PAR. Eftersom PAR har en stark affinitet med kalciumjoner, fäster den sig fast till kalcium när den är utanför cellen, framför andra mineraler.
Denna process producerar stora kalciumdroppar som fäster vid kollagen och elastin, materialen i artärväggarna som ger kärlen sin elasticitet. När dropparna fäster vid de elastiska materialen stelnar de till kristaller, minskar elasticiteten och förstyvar artärerna.
Duer säger att de först gjorde denna upptäckt av misstag och sedan förföljde den. "Vi skulle aldrig ha förutsagt att det orsakades av PAR", konstaterar hon.
Efter att ha fastställt rollen som PAR i artärförkalkning, gick sedan lagen på ett sätt att stoppa det. Den uppenbara lösningen var att leta efter en PARP-hämmare, som är en molekyl som blockerar PAR-produktion genom att blockera ett av de enzymer som syntetiserar den.
De bestämde sig för att söka efter en PARP-hämmare bland läkemedel som redan hade genomgått prövningar på människor eftersom detta skulle förkorta utvecklingstiden för dess användning som en behandling för att förhindra styva artärer.
Minocyklin stoppade artärhärdning hos råttor
Med hjälp av Cycle Pharmaceuticals identifierade och testade forskarna sex molekyler som passar deras kriterier. En av dessa, minocyklin, visade sig vara mycket effektiv för att stoppa artärerna från att bli styva hos råttor med långvarig njursjukdom.
Teamet hoppas kunna genomföra mänskliga prövningar av behandlingen inom de närmaste två åren.
Prof. Jeremy Pearson, biträdande medicinsk chef för BHF, säger att forskarna har avslöjat mekanismen bakom artärförkalkning och också visat hur det skiljer sig från benförkalkning.
"Genom att göra detta, tillägger han," har de kunnat identifiera en potentiell behandling för att minska blodkärlets förkalkning utan några negativa effekter på benet. "
"Denna typ av behandling skulle gynna många människor, och vi väntar ivrigt på resultaten av de förväntade kliniska prövningarna för att se om detta läkemedel lever upp till sitt tidiga löfte."
Prof. Jeremy Pearson
