Koloncancer: Forskare hittar en ny predispositionsmekanism
Ny forskning hittar en ny mekanism som stör vårt DNA: s förmåga att reparera sig själv och genetiskt predisponerar vissa människor för koloncancer.
Den nya studien publicerades i tidskriften Naturkemi, och den första författaren till tidningen är Kevin J. McDonnell, från Norris Comprehensive Cancer Center, baserat vid University of Southern California i Los Angeles.
Studie medförfattare Jacqueline Barton - John G. Kirkwood och Arthur A. Noyes professor i kemi vid California Institute of Technology i Pasadena - var den första forskaren som för över två decennier sedan identifierade en DNA-process som kallades ”DNA-laddningstransport. ”
DNA-laddningstransport avser processen där elektroner rör sig genom vårt DNA: s dubbla spiral, skickar signaler till så kallade DNA-reparationsproteiner och "berättar" för dem att börja fixa skador som finns på vägen.
I den nya studien visar forskarna hur en genetisk variant som vanligen förekommer i koloncancer stör denna DNA-laddningstransportprocess.
Resultaten kan ha viktiga konsekvenser för förebyggande av koloncancer, förklarar forskarna.
Ny mekanism för cancerbenägenhet
McDonnell och hans kollegor fokuserade på en mutation i en gen som kallas MUTYH. I vanliga fall, MUTYH ger instruktioner för att skapa ett DNA-reparationsprotein.
Genetiska mutationer i MUTYHpåverkar dock DNA: s förmåga att reparera sina egna fel. MUTYH mutationer har också associerats med polypos eller bildning av polyper i tjocktarmen som senare kan leda till cancer.
I denna studie fokuserade forskarna på a MUTYH mutation som kallas C306W, vilket påverkar MUTYHFörmåga att behålla och hålla ett litet kluster av järn- och svavelatomer tillsammans i proteinet.
Flera elektrokemiska experiment i studien avslöjade att C306W-mutationen gör att järn-svavelklustret bryts ned när det kommer i kontakt med syre. Järn-svavelkluster är nyckeln för DNA-reparation, så denna nedbrytning hindrar MUTYH-proteinet från att göra sitt DNA-fixeringsjobb.
Järnsvavelklusterna är avgörande för DNA-reparation eftersom de tillhandahåller elektronerna som proteiner behöver för att "klamra sig fast" på DNA: s dubbla helix och "skanna" efter skada.
"Vi har funnit att en mutation [C306W] till ett DNA-reparationsprotein associerat med cancer [MUTYH] kan störa elektrontransporten genom DNA", förklarar professor Barton.
I tidningen drar McDonnell och kollegor slutsatsen att "[vi] har dokumenterat och gett en förklaring till en ny mekanism för kolonpolypos och cancerbenägenhet kopplad till elektrokemisk kompromiss i MUTYH [järn-svavel] -klustret."
Phillip Bartels, en postdoktoral forskare inom kemi och en av tre medledande författare till studien, kommenterar resultaten. Han förklarar, "Det här är bara toppen av isberget [...] Det kan finnas andra mutationer hos cancerpatienter förutom C306W som på liknande sätt stör denna laddningstransportprocess."
Prof. Barton hoppas att den nya studien banar väg för nya förebyggande strategier mot koloncancer.
"Arbetet ger en strategi för att tänka på hur man eventuellt kan stabilisera dessa reparationsproteiner och återställa deras förmåga att genomföra långväga signaler genom DNA, så att reparationsproteinerna kan hitta och fixa mutationerna i DNA innan de leder till cancer."
Prof. Jacqueline Barton
