Åderförkalkning: Forskning avslöjar ny mekanism och terapeutiskt mål
Ny forskning ger ny insikt i hur en typ av immunceller kan destabilisera fettavlagringar, eller plack, som bildas i artärerna under ateroskleros.
Åderförkalkning är ett ihållande, inflammatoriskt tillstånd där plack byggs upp i artärerna, vilket får dem att begränsa och begränsa blodflödet.
När en aterosklerotisk plack spricker eller går sönder kan den utlösa hjärtinfarkt eller stroke.
Neutrofiler är en riklig typ av leukocyter (vita blodkroppar) som försvarar infektion genom att attackera mikrober. De tjänar också "många roller i inflammation."
Den nya internationella studien avslöjar att neutrofiler kan förvärra ateroskleros genom att utlösa en tidigare okänd typ av celldöd som destabiliserar arteriella plack.
En ny Natur papper beskriver hur neutrofiler kan inducera en serie molekylära händelser som också dödar glattmuskelcellerna som hjälper till att behålla plack i artärväggen.
”Varje inflammatorisk reaktion”, säger en motsvarande studieförfattare, professor Oliver Söhnlein, från Institutet för kardiovaskulär förebyggande vid Ludwig Maximilian University (LMU) i München i Tyskland, ”resulterar i viss kollateral skada, eftersom neutrofiler också attackerar friska celler. ”
Han och hans kollegor har också utformat och skapat en "skräddarsydd peptid" som potentiellt kan rikta och blockera celldödsprocessen.
Åderförkalkning och dess konsekvenser
Artärer är kärl som förser hjärtat och andra delar av kroppen med syre- och näringsrikt blod, vilka celler behöver fungera och leva.
Åderförkalkning utvecklas när olika material, såsom kolesterol, fett och cellulärt avfall, deponeras i vävnaden som leder till artärerna. Avlagringarna, eller plackerna, byggs upp långsamt över tid vilket gör att artärerna smalnar och hårdnar.
När artärerna smalnar hindrar de blodflödet och begränsar tillförseln av syre och näringsämnen till cellerna. Beroende på var det inträffar kan det begränsade blodflödet leda till hjärtsjukdom, kärlkramp, halspulsådern, perifer artärsjukdom och kronisk njursjukdom.
Själva plackerna är också en risk. De kan spricka eller bitar kan brytas av och orsaka blockeringar. Dessutom kan blockeringar uppstå från blodproppar som håller fast vid de inre väggarna i smalartade artärer.
Om blockeringen är i en artär som levererar blod till hjärnan eller hjärtat kan det leda till stroke eller hjärtinfarkt. Blockeringar i artärer som försörjer benen kan leda till vävnadsdöd eller koldbrand.
Enligt statistik som American Heart Association publicerar online var hjärt-kärlsjukdomar, såsom hjärtinfarkt och stroke, den främsta orsaken till 840 678 dödsfall 2016 i USA.
Neutrofiler hjälper plack att bli instabila
Ett annat särdrag med åderförkalkning är att det utlöser signaler som uppmanar immunsystemet att skicka neutrofiler och andra immunceller genom blodomloppet till plack.
När de når en plackplats glider immuncellerna mellan endotelvävnadscellerna i artärfodret. Samtidigt släpper de ut kemikalier som signalerar till immunsystemet att skicka ännu fler immunceller.
Detta kan skapa en cykel som förvandlar det initiala inflammationssvaret till ihållande eller kronisk inflammation. När inflammationen blir kronisk ökar risken att placket växer, spricker och orsakar blockering.
Med hjälp av musmodeller av åderförkalkning för att undersöka vad som händer på cellnivå upptäckte forskarna att neutrofiler kan spela en särskilt destruktiv roll i destabiliserande plack.
"De binder till de glatta muskelcellerna som ligger bakom kärlväggen och aktiveras", förklarar professor Söhnlein.
När de är aktiva släpper neutrofilerna ”kromosomalt DNA och dess associerade histoner, som är mycket laddade och [giftiga för celler]”, fortsätter han och tillägger: ”Fria histoner dödar närliggande celler - vid ateroskleros, glatta muskelceller.
Histoner är proteiner som hjälper till att packa DNA tätt inuti kromosomer.
Peptid kan blockera toxiska histoner
Histonerna dödar glattmuskelcellerna genom att porer bildas i väggarna. Detta gör att extracellulära vätskor sipprar genom porerna in i cellerna, vilket får dem att spricka.
Eftersom glatta muskelceller hjälper till att hålla kvar plack i artärväggen, orsakar förstörelsen av fettavlagringarna instabilitet och riskerar att brista och bryta.
I en annan del av studien använde teamet molekylär modellering för att utforma en liten proteinmolekyl, eller peptid, som kunde blockera den toxiska effekten av de fria histonerna.
Författarna föreslår att den "histoninhiberande peptiden" kan störa histonerna genom att binda till dem så att de inte kan skapa porer i cellmembranen.
Prof. Söhnlein säger att den syntetiska peptiden kan ha en liknande effekt på andra tillstånd som involverar kronisk inflammation, såsom kronisk tarminflammation och artrit.
Han och hans medförfattare drar slutsatsen:
"Våra data identifierar en form av celldöd som finns i kärnan av kronisk kärlsjukdom som initieras av leukocyter och kan riktas terapeutiskt."
