Alzheimers: Vad leder till hjärncellsskador?
Forskare har upptäckt en mekanism genom vilken ett giftigt hjärnprotein som är ett kännetecken för Alzheimers sjukdom kan skada nervceller eller hjärnceller.
Teamet vid Grenoble Institute of Neurosciences i Frankrike som gjorde upptäckten föreslår också ett potentiellt sätt att avväpna mekanismen under de tidiga stadierna av sjukdomen.
Studien handlar om dendritiska ryggrads funktion, som är de små strukturerna i de grenade delarna av hjärnceller som tar emot signaler från andra hjärnceller.
Det verkar som att beta-amyloid, ett giftigt protein som byggs upp i hjärnan hos människor med Alzheimers sjukdom, utlöser en mekanism som stör dendritiska ryggraden.
Mekanismen inaktiverar ett protein som kallas cofilin 1, och aktiviteten hos detta protein är avgörande för en sund funktion av dendritiska ryggar.
De Journal of Neuroscience har nyligen publicerat en studiehandling om forskningen.
Den beskriver hur teamet använde hjärnvävnadsprover från musmodeller och personer med Alzheimers sjukdom för att komma fram till sina resultat.
Ett viktigt resultat var att exponering för beta-amyloidpeptider, som är byggstenarna för det toxiska proteinet, ledde till en ökning av den inaktiva formen av cofilin 1.
"Vad mer är", konstaterar studieförfattare José Martínez-Hernández, Ph.D., som nu arbetar vid institutionen för biokemi och molekylärbiologi vid universitetet i Baskien i Spanien, "beta-amyloidpeptiderna leder till färre ryggar på lång sikt; när de slutar fungera går de gradvis förlorade över tiden. ”
Alzheimers sjukdom förstör hjärnans anslutningar
Alzheimers är en irreversibel hjärnsjukdom som förvärras med tiden. Det är den vanligaste orsaken till demens.
Sjukdomen urholkar förmågan att komma ihåg, tänka och utföra enkla uppgifter tills människor med Alzheimers inte längre kan ta hand om sig själva. De flesta individer börjar uppleva symtom i mitten av 60-talet.
Enligt National Institute on Aging tror experter att det finns mer än 5,5 miljoner människor som lever med Alzheimers sjukdom i USA.
Olika former av demens har olika kännetecken. I Alzheimers sjukdom innefattar de särskiljande egenskaperna en toxisk uppbyggnad av beta-amyloid och ett annat protein som kallas tau och förlusten av kopplingar mellan nervceller.
Neuroner överför information i hjärnan och bär signaler från hjärnan till andra delar av kroppen, såsom organ och muskler.
De miljarder neuronerna i hjärnan kommunicerar med varandra genom att skicka och ta emot kemiska meddelanden över "specialiserade strukturer", så kallade synapser. Dessa strukturer kommer och går och stärker och försvagas, beroende på erfarenhet.
Hjärnan lagrar långsiktig information genom att ändra synapsernas kemi och struktur. Forskare tror att den dynamiska, fluktuerande synapsen ligger till grund för minne och lärande.
Synapser, dendritiska ryggar och cytoskelett
När information, i form av kemiska budbärare, färdas över en synaps från en hjärncell till en annan, leder förgreningsstrukturer som kallas dendriter signalerna in i den mottagande neuronen.
Dendritiska ryggar är små utsprång på de förgrenade strukturerna som aktivt tar emot signaler från andra hjärnceller.
Den senaste forskningen avslöjar hur giftig beta-amyloid i hjärnvävnad som påverkas av Alzheimers sjukdom försämrar synaps genom att minska aktiviteten hos cofilin 1-protein i dendritiska ryggar.
Hjärnceller har ett cytoskelett som inte bara upprätthåller deras tredimensionella struktur utan också är ansvarig för den dynamiska transporten av ämnen inuti cellen.
Cytoskelett har denna förmåga eftersom de består av mycket aktiva aktinfilament, som, som Martínez förklarar, "är förankrade men rör sig ständigt som om de var en rulltrappa."
Cofilin 1 bryter filamenten i separata aktinenheter, "en uppgift som håller dynamiken aktiv", tillägger han.
Inaktivering av cofilin 1 försämrar dendritiska ryggar
Fosforylering eller tillsats av en fosforylgrupp till cofilin 1 gör emellertid proteinet inaktivt.
Forskarna observerade hur exponering för beta-amyloidpeptider i odlade hjärnceller ledde till mer fosforylerat cofilin 1. Detta minskade dynamin hos aktinfilament och i sin tur försämrade dendritiska ryggrads förmåga att ta emot signaler.
Ytterligare undersökning avslöjade att ett enzym som kallas Rho-associerat proteinkinas (ROCK) kan vara ett mål för att minska fosforylering av cofilin 1. Enzymet aktiverar och avaktiverar andra molekyler genom fosforylering.
Tester med ett läkemedel som heter Fasudil som blockerar ROCK visade att det reverserade de effekter som teamet observerade i aktinfilamenten.
Martínez säger att undersökningsresultaten stöder uppfattningen att inriktning på ROCK och cofilin 1 under de tidiga stadierna av Alzheimers sjukdom kan potentiellt avvärja den skada som beta-amyloid orsakar dendritiska ryggar och synapser.
Han föreslår att ytterligare forskning om läkemedel som "specifikt stoppar den fosforyleringen" av cofilin 1 i hjärnceller kan vara en lovande väg för att hitta nya behandlingar med Alzheimers sjukdom.
”Vi har inte kommit med någon åtgärdsmekanism, men vi bekräftade att inhiberingen av fosforyleringsvägen för cofilin 1 förhindrar exponering för beta-amyloidpeptider från att orsaka deaktivering av proteinet och den därpå följande effekten på cytoskelettet i de dendritiska ryggarna. ”
José Martínez-Hernández, doktor
