Alzheimers: Denna antikropp kan stoppa hjärnskador
Antikroppar som kan avlägsna giftiga proteinplack i hjärnan hos möss kan leda till behandlingar som stoppar hjärnskador orsakade av Alzheimers sjukdom.
Detta var slutsatsen som forskare kom till efter att ha undersökt antikroppar som riktar sig mot apolipoprotein E (APOE) -proteinet i en musmodell av Alzheimers sjukdom.
En av antikropparna som de testade halverade nivåerna av giftiga plack i mössens hjärna.
Forskarna föreslår också att eftersom antikropparna endast riktar sig mot APOE-proteinet i plackerna, inte själva plackerna, skulle de sannolikt bara orsaka en liten immunreaktion.
Ett stort immunsvar kan dock tända hjärnan.
Forskarna rapporterar sina resultat i en artikel om att publiceras i Journal of Clinical Investigation.
Alzheimers sjukdom förstör hjärnceller
Alzheimers sjukdom dödar nervceller eller hjärnceller och urholkar gradvis vår förmåga att komma ihåg, tänka, föra en konversation, fatta beslut och ta hand om oss själva.
Det är den huvudsakliga typen av demens och den sjätte ledande dödsorsaken i USA, där det finns 5,7 miljoner människor som lever med sjukdomen.
När den amerikanska befolkningen åldras, kommer bördan av Alzheimers och andra demens att växa från 277 miljarder dollar till 1,1 biljoner dollar mellan 2018 och 2050.
Även om det är känt att förändringar i hjärnvävnad inträffar innan beteendessymptomen vid Alzheimers uppträder, är det inte klart vad som orsakar sjukdomen och det finns för närvarande inget botemedel eller behandling som effektivt saktar ner den.
När sjukdomen fortskrider stör den ämnesomsättningen, reparationen och kommunikationen i och mellan hjärncellerna, vilket får dem att gradvis sluta arbeta och dö.
Giftiga proteinplack
Från att undersöka hjärnvävnad från människor som hade Alzheimers när de dog har forskare lärt sig mycket om de molekylära och biologiska förändringar som uppstår när sjukdomen fortskrider.
Ett kännetecken för Alzheimers sjukdom är avlagringar eller plack av protein som byggs upp utanför hjärnceller och stör deras funktion.
Huvudkomponenten i plackerna är fragment av ett naturligt förekommande amyloidprekursorprotein, varav en - kallad beta-amyloid 42 - anses vara särskilt giftig för hjärnceller.
"Många människor", förklarar seniorstudieförfattaren David Holtzman, som är professor och chef för avdelningen för neurologi vid Washington University School of Medicine i St. Louis, MO, "bygga upp amyloid under många år, och hjärnan kan bara ' inte bli av med det. ”
Prof. Holtzman och teamet är angelägna om att hitta ett sätt att rensa plack från hjärnan, helst innan de har en chans att orsaka skador som stör hjärnans funktion.
Inriktning på APOE-proteinet
Att bära en variant av APOE-genen är en av de starkaste riskfaktorerna för att utveckla Alzheimers sjukdom.
Att bära en variant som höjer risken för en sjukdom är inte detsamma som att ärva sjukdomen. Vissa människor kan ha den högre riskvarianten av genen och aldrig utveckla sjukdomen.
APOE-genen instruerar celler om hur man gör APOE-proteinet, som sedan kombineras med lipider för att göra lipoproteiner som hjälper till att bära kolesterol och andra fetter i blodet. Detta är viktigt för att bevara hälsan hos blodkärlen och förhindra hjärt-kärlsjukdomar.
Att bära e4-versionen av APOE ökar dock risken för att utveckla Alzheimers sjukdom. Även om det inte är klart hur detta relaterar till sjukdomsorsaken, har forskare funnit att det är knutet till att ha mer amyloidplack i hjärnan. Amyloidplattorna innehåller också små mängder av APOE-proteinet.
I tidigare arbeten visade professor Holtzman och kollegor hur en DNA-baserad molekyl, känd som en "antisense-oligonukleotid" - som stör produktionen av APOE-proteinet - halverade hjärnskador i en musmodell av Alzheimers sjukdom.
Men även om det är en betydande prestation att minska skadorna orsakade av plack, skulle det vara ännu bättre att bli av med dem helt. Det är därför teamet gick ut på den nya studien.
Rikta APOE-proteinet med antikroppar
När de undersökte hur antikroppar kan hjälpa upptäckte forskarna att det finns en grupp av dem som fäster vid APOE-proteinet. Detta är en åtgärd som kallar patrullering av immunceller för att kassera antikroppen och det bifogade proteinet.
Detta ledde dem till att undra om att kalla till immunceller för att transportera bort antikroppar bundna till APOE-proteinet i plackerna också kan få dem att bära bort det giftiga amyloidproteinet.
De bestämde sig för att testa idén hos möss som bar en human APOE-gen och som var genetiskt konstruerade för att utveckla giftiga amyloidplack.
Forskarna utvecklade en grupp antikroppar som kan känna igen och fästa vid det humana APOE-proteinet.
De placerade mössen i olika grupper och gav dem injektioner varje vecka. Varje grupp fick en annan antikropp, varav en grupp fick placebo. Detta fortsatte i 6 veckor, varefter forskarna undersökte mössens hjärna.
Resultaten visade att placknivåerna halverades i gruppen av möss som fick en antikropp kallad HAE-4.
Forskarna fann också att antikroppen endast påverkade APOE-proteinet i hjärnan; det påverkade inte blodnivåerna. Detta var ett viktigt - om något mystiskt - resultat, med tanke på den viktiga roll som APOE-proteinet har i blodtransporten av fetter och kolesterol.
Potential för minskade biverkningar
När de undersökte vidare fann forskarna att strukturen för APOE-proteinet i hjärnplattor skiljer sig från den för APOE-proteinet i blodet.
"HAE-4-antikroppen kände bara igen den form som hittades fäst vid plackerna i hjärnan", förklarar professor Holtzman.
Test av antikroppar som kan rensa plack pågår redan. Forskarna påpekar dock att många av dessa är antikroppar som binder till de flesta molekyler i de toxiska avsättningarna. Därför kan de utlösa en stor immunreaktion som inflammerar hjärnan.
Prof. Holtzman säger att deras förhoppning är att de, genom att använda antikroppar som endast binder till APOE-proteinet i hjärnan, fortfarande lyckas ta bort plack, men på grund av "mindre immunaktivering [...] kanske vi inte ser den ovälkomna sidan effekter. ”
Han och hans kollegor påbörjar nu ytterligare forskning för att upptäcka antikroppar som har samma effekt som de såg hos mössen och är säkra att använda hos människor.
"Genom att ta bort plack, om vi börjar tillräckligt tidigt, kan vi kanske stoppa förändringarna i hjärnan som resulterar i glömska, förvirring och kognitiv nedgång."
Prof. David Holtzman
Några av författarna har förklarat intressen i ett patent som lämnats in tillsammans med Denali Therapeutics, som hjälpte till att utveckla antikropparna och delfinansierade studien. Prof. Holtzman konsulterar också företaget, som han gör för flera andra bioteknikföretag.
