Alzheimers: Vanlig gen förklarar varför vissa läkemedel misslyckas
Ny insikt i en specifik genvariant kan hjälpa till att förklara varför vissa Alzheimers läkemedel fungerar hos vissa människor men kan misslyckas hos andra. Resultaten kräver en mer personlig inställning till drogtestning.
Tidigare i år hittade en studie som leddes av doktor Kinga Szigeti, som är chef för Alzheimers sjukdom och minnesstörningscenter vid University of Buffalo, NY, en nyckelgen som hjälpte till att förklara varför vissa Alzheimers läkemedel visade löfte i djurmodeller men misslyckades hos människor.
Genen heter CHRFAM7A, och den är specifik för människor, även om endast 75% av människorna har den. Det är en så kallad fusionsgen - det vill säga en fusion mellan en gen som kodar en receptor för neurotransmittorn acetylkolin och en typ av enzym som kallas kinas.
Acetylkolin spelar en nyckelroll i minne och inlärning, och forskare har länge kopplat det till utvecklingen av Alzheimers.
CHRFAM7A-fusionsgenen kodar för "[alfa] 7-nikotinacetylkolinreceptorn", men eftersom den bara gör det hos människor har läkemedel som riktar sig mot alfa-7-receptorn visat sig vara framgångsrika i prekliniska djurmodeller men inte hos människor.
Den tidigare studien av Dr Szigeti och hennes team visade att CHRFAM7A har en modulerande effekt på upptagandet av proteinet beta-amyloid, vilket är ett kännetecken för Alzheimers. Denna tidigare studie gjordes dock i vävnadsodlingar.
I den senaste studien tittade Dr Szigeti och hennes team på hur denna gen påverkar läkemedlets effektivitet hos människor.
Forskarna presenterade sina resultat vid Alzheimers Association International Conference, som ägde rum i Los Angeles, CA.
Gene förklarar varför vissa läkemedel misslyckas
Dr Szigeti förklarar att CHRFAM7A-genen finns i två varianter: en funktionell och en som inte översätts till ett protein. "Detta delar befolkningen 1-till-3 mellan icke-bärare och bärare", säger forskaren.
Hon förklarar också att 3 av 4 av Alzheimers läkemedel som nu finns är inriktade på alla acetylkolinreceptorer.
Men läkemedel som specifikt riktar sig mot alfa-7 acetylkolinreceptorn har hittills misslyckats hos människor.
"Eftersom denna humana fusionsgen inte fanns i de djurmodeller och screeningsystem som används för att identifiera läkemedel är 75% av Alzheimers patienter som bär denna gen mindre benägna att dra nytta av och är därför i en nackdel."
Dr. Kinga Szigeti
"Det här kan ta hänsyn till translationella klyftan", fortsätter hon.
Varför vi behöver mer personliga droger
"Med den här studien jämförde vi effekten av kolinesterashämmare hos patienter som gjorde eller inte bar denna gen", säger Dr Szigeti.
Teamet använde data från en 10-årig kohortstudie utförd av Texas Alzheimers Research and Care Consortium, som involverade 345 personer med Alzheimers.
"Människor som inte har genen [CHRFAM7A] svarar bättre på de läkemedel som finns tillgängliga nu", rapporterar Dr Szigeti. "Vårt arbete bekräftar att Alpha 7 är ett mycket viktigt mål för behandling av Alzheimers men rätt modell - en mänsklig modell - måste användas när man testar nya läkemedel", tillägger hon.
Med andra ord kan ett läkemedel fungera bra för 25% av personerna med Alzheimers men misslyckas med de återstående 75% och vice versa. Detta antyder att en mer personlig metod är nödvändig vid behandling av Alzheimers och screening för potentiella nya läkemedel.
"Denna forskning ger ett bevis på konceptet att eftersom olika mekanismer fungerar i Alzheimers hos olika patienter, måste vi utveckla mer personliga behandlingar som kommer att visa sig vara effektivare hos individer."
Dr. Kinga Szigeti
Forskarna betonar det faktum att deras studie bara är ett bevis på koncept med sina egna begränsningar, och att forskare behöver genomföra randomiserade, dubbelblinda försök för att bekräfta resultaten.
