Alzheimers: Cellmekanismen tar bort defekt protein
Uppbyggnaden av defekta tau-proteiner är ett framträdande inslag i neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers. De felaktiga proteinerna bildar trassel som stör hjärnans funktion och dödar nervceller eller nervceller.
Nu har forskare identifierat en molekyl som spelar en viktig roll för att förhindra ansamling av giftigt tau-protein i hjärnan.
Molekylen, som har namnet vacuolar protein sortering 35 (VPS35), identifierar och tar bort felaktiga tau-proteiner från nervceller.
Med hjälp av mänskliga celler visade forskare från Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) vid Temple University i Philadelphia, PA, att de kunde kontrollera tauuppbyggnad genom att ändra nivåerna av VPS35.
De beskriver resultaten i en Molekylär psykiatri studiepapper.
"En stor del av vad VPS35 gör", säger seniorstudieförfattare Prof. Domenico Praticò, chef för LKSOMs Alzheimers Center i Temple, "är att reda ut och transportera dysfunktionella proteiner till nedbrytningsställen."
Forskaren och hans kollegor fann också att VPS35s effekt på tau beror på aktiviteten hos cathepsin D, ett enzym som bryter ner proteiner i celler.
Neuroner som är känsliga för defekta proteiner
Rätt vikning av proteiner är nödvändig för cellfunktion. Om de viker fel fungerar de inte ordentligt och kan störa viktiga processer. För att skydda mot detta har celler mekanismer för att rensa ut defekta proteiner.
Icke desto mindre sker uppbyggnaden av felaktiga proteiner. Neuroner är särskilt utsatta för felveckade proteinavlagringar på grund av sin unika biologi. Denna sårbarhet kan förklara varför defekt proteinackumulering ofta finns i neurodegenerativa sjukdomar.
Tau är ett av de vanligaste proteinerna som bildar giftiga avlagringar i hjärnan. Forskare kallar detta tillstånd tauopati.
Tidigare studier har redan belyst att problem med VPS35 uppstår vid Alzheimers sjukdom. Dessa studier har också visat att personer med Alzheimers sjukdom har mindre VPS35 i hjärnan.
Fram till den senaste forskningen var det dock oklart hur VPS35 relaterade till tau-uppbyggnad.
Prof Praticò säger att han och hans team bestämde sig för att avgöra om VPS35 har en roll för att rensa defekt tau i celler.
Sänkning av VPS35 ökar tauavlagringar
För sin studie använde teamet hjärnvävnad från personer med antingen progressiv supra-nukleär pares (PSP) eller Picks ’sjukdom. De valde dessa två villkor eftersom deras giftiga proteinavlagringar bara kommer från defekt tau.
Däremot tenderar hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom att ackumulera avlagringar av två defekta proteiner: beta-amyloid och tau.
Forskarna fann att nivåerna av VPS35 var 50% lägre i PSP- och Picks-proverna än i hjärnvävnad hos personer som inte hade en neurodegenerativ sjukdom.
I experiment på odlade humana celler fann de att de direkt kunde kontrollera mängden tauuppbyggnad genom att ändra nivåerna av VPS35. Dessutom fann de att effekten berodde på cathepsin D-aktivitet.
Detta är den första studien som visar att VPS35 har en roll i tauopati.
Synaptisk anslutning minskade med 40–50%
Teamet ändrade sedan VPS35-nivåerna hos möss med tau-uppbyggnad i hjärnan. De visade att minskning av VPS35 förvärrade djurenes minne och inlärningsförmåga och nedsatt rörelsekontroll.
När forskarna undersökte djurens hjärnvävnader fann de att sänkning av VPS35 hade stört synapser i nervceller och skadat deras förmåga att kommunicera avsevärt.
Djuren förlorade cirka 40–50% av sin “synaptiska anslutning” till följd av att de sänkte VPS35.
Teamet föreslår att det kan vara möjligt att utveckla ett läkemedel som återställer VPS35-funktionen vid neurodegenerativa sjukdomar. De planerar redan att undersöka denna möjlighet.
Prof. Praticò föreslår att inriktning på en mekanism istället för ett enzym kan vara en mer livskraftig metod.
"När tau dröjer kvar i celler är det väldigt dåligt för synapser, de platser där nervceller möts och utbyter signaler."
Prof. Domenico Praticò
